甲醛的健康效應

   甲醛來自于自然界和人類活動,廣泛存在于室內外環境中。大量研究表明甲醛對實驗動物具有遺傳毒性和致癌性,但流行病學研究尚不能提供甲醛與人類腫瘤之間相關的有力證據。近年來甲醛對人體健康的影響已成為研究熱點,本文對此進行綜述。 
  甲醛,人體健康

甲醛(formaldehyde) 在室溫下是一種無色有刺激性氣味的氣體,容易發生聚合反應形成多聚甲醛。甲醛易溶于水、酒精和其它有機溶劑,市售甲醛一般為30/100～50/100的水溶液。37/100的水溶液稱福爾馬林。由于來源廣泛和大量應用,甲醛普遍存在于空氣、水、土壤、生物體內以及室內環境中。 

1、甲醛的來源 
環境中的甲醛主要由有機物質的燃燒以及多種自然和人類的活動產生,也可由空氣中揮發性有機物通過光化學反應產生。自然界自然界中存在的天然甲醛是多種自然過程的產物。例如在森林火災時有甲醛產生,腐殖質被陽光照射也能產生甲醛。由于甲醛是一種代謝中間產物,多數生物體內也存在低濃度的甲醛。多種細菌、藻類、浮游生物和植物也能釋放甲醛[1 ] 。 

2、人類活動 
甲醛的人類來源包括燃料的燃燒、工業應用、以及裝修材料和各種消費品。盡管汽油中不含甲醛,但汽油不完全燃燒時有甲醛產生。根據1997 年加拿大的調查,汽車尾氣是甲醛的最大來源,當年由于汽車尾氣釋放的甲醛估計達11284 噸。其它各種燃燒過程如使用火爐、農作物的燃燒、火力發電、垃圾焚燒、吸煙等都能釋放甲醛。在工業生產、應用、儲存和運輸含甲醛產品的各個環節上都有可能向環境中釋放甲醛。加拿大報告1997 年101 家加工廠釋放的甲醛總量為142319 噸[2 ] 。人工合成板材、乳膠漆、地毯、織物和樹脂等家庭裝飾材料和家具也能釋放甲醛,并且致使室內甲醛濃度有超過室外甲醛濃度的趨勢[3 ] 。由于現代人的一生約有80/100的時間是在室內度過的,所以近來室內甲醛與人體健康關系的研究已成為熱點。室內甲醛濃度主要受甲醛釋放源的強度、裝載度(1m3 室內空間內能散發有機物的材料的表面積) 、裝飾材料的使用年限、溫度和通風效率等因素的影響。在諸多建筑裝飾材料中,甲醛的最主要來源是人工合成板材[4 ] 。人工合成板材主要由脲醛樹脂粘合擠壓制成。Kelly 等[5 ] 的研究發現,人工合成板材的甲醛釋放率一般小于013mgP(m3 ·h) 。新制成的板材甲醛釋放率最高,隨著使用年限的增加,甲醛釋放率逐漸降低。板材表面的加工處理和良好的密封能降低甲醛的釋放率。  

2 甲醛在實驗動物與人體內的代謝 
由于高度的水溶性和與生物大分子的高度反應性,甲醛主要在直接接觸部位被吸收。例如,吸入的甲醛主要在上呼吸道沉積并被吸收。經口進入體內的甲醛主要在口腔粘膜和胃腸道被吸收。在體內甲醛首先被氧化為甲酸,再進一 
步轉化為CO2 和甲酸鹽。甲醛代謝為甲酸的過程中最主要的酶類為甲醛脫氫酶,現已發現人類的肝細胞、紅細胞以及大鼠的呼吸道上皮細胞、嗅覺上皮細胞和腎、腦中都有甲醛脫氫酶存在。甲醛在甲醛脫氫酶和其它酶的作用下通過利用輔酶Ⅰ(NAD) 和還原型谷胱甘肽形成中間產物S2甲酰谷胱甘肽,然后谷胱甘肽被釋放形成甲酸。甲酸經代謝后,以CO2 形式呼出,或以甲酸鹽的形式從尿中排出。從甲酸代謝為CO2 的過程是甲醛代謝的限速步驟。這一過程主要通過兩個途徑,其中主要途徑為甲酸與四氫葉酸在胞漿中經甲酸四氫葉酸合成酶的作用被催化生成甲酰四氫葉酸,后者再被氧化為CO2 和水，另一途徑是在過氧化物酶作用下的過氧化反應,這一反應依靠生成H2O2 的速度。另外甲酸也可被納入體內的碳庫供甘氨酸、組氨酸和絲氨酸的生物合成[3 ,6 ] 。 

甲醛主要沉積在呼吸道并且代謝迅速,人暴露于213mgPm3 甲醛40min、F344 大鼠暴露于1713mgPm3 甲醛2h、猴暴露于甲醛712mgPm3 4 周(每天6h ,每周5 天) 均未發現血液中甲醛濃度顯著升高[3 ] 。 

3 甲醛對實驗動物和體外實驗系統的影響 
3.1 非致癌性作用 
 大鼠在持續暴露于317mgPm3 的甲醛13周后,呼吸道上皮可發生持續性增生、鱗狀上皮化、炎癥和潰瘍等多種病理變化。急性毒性實驗中若甲醛濃度低于214mgPm3 時,一般不會觀察到上述變化。 

3.2 致癌性作用 
多數實驗表明,長期吸入甲醛可導致大鼠鼻腫瘤的發生率增加,但劑量2反應關系是非線性的。只有當甲醛濃度> 712mgPm3 時,大鼠的鼻腫瘤發生率才會急劇上升。Kamata等[7 ]將雄性F344 大鼠分別暴露于0、0136 、2160 、17180mgPm3 的甲醛,每天6h ,每周5 天,持續28 個月,發現高濃度組大鼠鼻腫瘤的發生率增高。所有暴露組的大鼠在28 個月后鼻腫瘤的發生率為41/100 ,而在未暴露組則沒有發現鼻腫瘤。多數口服暴露甲醛的實驗未 
發現大鼠的消化系統腫瘤有顯著的增加。 

3.3 遺傳毒性 
大量研究表明,甲醛在細菌和哺乳動物細胞的體外實驗系統中均表現出遺傳毒性。無論是否有代謝活化系統的存在,甲醛都能導致沙門菌和大腸桿菌發生突變。甲醛能增加各種嚙齒類動物細胞和人類細胞的染色體變異、姊妹染色單體交換和基因突變。甲醛還能使人的成纖維細胞和鼠的氣管上皮細胞的DNA 單鏈斷裂[8 ] 。 

4 甲醛對人體健康的影響 
4.1 致癌 
甲醛與人類腫瘤之間的因果關系已經引起了人們的廣泛關注?，F有的研究多是在甲醛接觸工人、病理工作者和尸體防腐者等職業人群中進行的。1986～1996 年的21 個病例2對照研究中,有5 個研究顯示甲醛與人類腫瘤有關。1986～1996 年的24 個隊列研究中,有15 個研究顯示甲醛與人類腫瘤有關。Blair[9 ] 和Partanen[10 ] 分別對1975～1991年間進行的甲醛與人類腫瘤的流行病學研究進行了元分析(meta analysis) 。Blair 認為甲醛的高濃度和低濃度暴露均不能增加患鼻腔癌的危險,相對危險度(RR) 分別為018 和111。Partanen 則發現甲醛的暴露能增加患鼻竇癌的危險性,RR = 1175 。兩人都認為甲醛最高濃度暴露組患鼻咽癌的危險性增高,RR值為211～2174 。Collins 等[11 ] 收集1975～1995 年間發表的甲醛與鼻竇癌、鼻咽癌、肺癌關系的文章進行元分析。結果顯示,對于鼻竇癌,基于病例2對照研究的RR 為013 ,95/100CI 為011～019 ,基于隊列研究的RR 為118 ,95/100CI 為114～213。與Blair 和Partanen 的研究結果不同的是,未發現甲醛暴露能導致鼻咽癌的危險性增加。 

除了呼吸道腫瘤之外,還有許多關于甲醛與其它系統腫瘤關系的研究。Collins 等[12 ]收集了14 篇甲醛與胰腺癌流行病學的文章,進行元分析。結果發現甲醛暴露與胰腺癌之間有微弱的聯系,RR = 111 , 95/100CI 為110～ 
113。但是聯系只限于尸體防腐者(RR = 113 ,95/100 CI 為110～116) 和病理解剖人員(RR =113 , 95/100 CI 為110～117) ,在甲醛暴露工人中未發現聯系(RR = 019 , 95/100 CI 為018～111) 。 

綜上所述,甲醛與人類腫瘤之間的因果關系尚不能確定,還有待于更多的流行病學研究加以驗證。

遺傳毒性 
一些研究表明,在職業接觸甲醛的人群中,口腔粘膜和鼻粘膜細胞中微核發生率增高。外周血淋巴細胞發生染色體變異、姊妹染色體交換和出現DNA2蛋白交聯物質(DNA2protein cross2links , DPC) 。DPC 是職業接觸與環境污染致癌、致突變物質對生物大分子的一種重要遺傳損害,是近年來倍受關注的化學物質毒作用的分子生物標志物。 
DPC是DNA 與蛋白質分子之間形成的一種穩定的共價結合物。與其他類型的DNA 損傷相比,DPC 較難修復,在細胞周期中持續時間較長。DPC 一旦形成將使與之交聯的核蛋白失去正常的功能,而核蛋白是維持DNA 構象的重要成分,并參與調控DNA 的轉錄與復制。在DNA 復制過程中,與蛋白質交聯的DNA 往往不能被復制酶識別,從而造成某些 
重要基因如抑癌基因丟失,繼而引發腫瘤。Shaham 等[13 ] 的研究發現,甲醛暴露工人外周血白細胞中,DPC 的水平顯著高于對照組。并且發現甲醛的暴露年數與DPC 含量之間存在線性關系,并認為DPC 可作為甲醛暴露生物監測的標志物。 

4.3 刺激作用和對肺功能的影響 
有研究表明,從事樹脂、化學、家具和木材生產的甲醛職業接觸人群中,眼和呼吸道刺激癥狀的發生率明顯增高。在這些研究中,甲醛平均濃度一般在0120mgPm3 以上。在新裝修的居室中,由于甲醛引起的眼和呼吸道刺激癥狀也普遍存在。Bender[14 ] 的測試倉研究表明,在甲醛濃度為112mgPm3 時可引起測試者可逆的肺功能變化(1 秒用力呼氣量和最大中段呼氣量降低) 。Ulvestad 等[15 ] 的研究表明,甲醛暴露工人(甲醛濃度為515～300mgPm3 ) 的肺功能比對照組顯著降低。 

4.4 對免疫系統的影響 
甲醛暴露對人體免疫系統影響的流行病學研究多集中在過敏反應。有研究表明甲醛暴露工人的哮喘患病率顯著增高,可能與免疫機制有關。對居室中甲醛暴露與6 個月～3 歲兒童哮喘之間的關系進行病例2對照研究,發現當室內甲醛濃度≥60mgPm3 時,兒童患哮喘的危險明顯增加[16 ] 。Ying 等[17 ] 對23名上解剖課時暴露于甲醛的醫學生進行研究,為期8 周, 暴露濃度為01299 ～ 01508mgPm3 ,每周3 次,每次3 h。結果發現在外周血淋巴細胞中CD19 的百分比顯著增高, 而CD3 、CD4 和CD8 的百分比顯著降低。 

5 結語 
甲醛廣泛存在于人類的生產生活環境中,并可對人體的多個系統造成損害,尤其甲醛對人類的致癌性更引起了廣泛的關注,但目前尚無定論。建議進行以癌癥為終點的人群前瞻性研究,并可應用接觸甲醛后人體從健康到癌癥的不同發展階段的生物標志物進行分子流行病學研究。